不安腿综合征介绍不安腿综合征病因不安腿综合征的治疗→MAIGOO百科

不安腿综合征（RLS），又称不宁腿综合征，Willis-Ekbom病，是临床常见的神经系统感觉运动障碍性疾病。不宁腿综合征是一种常见、但未被充分认识的神经系统疾病，发病率为1%~15%。

不宁腿综合征其主要表现为强烈的、几乎不可抗拒的活动腿的欲望，大多发生在傍晚或夜间，安静或休息时加重，活动后好转。不宁腿综合征严重影响患者的生活质量，尤其可导致失眠、抑郁和焦虑。流行病学研究表明不宁腿综合征与神经-精神疾病、心脑血管疾病、肾脏疾病、营养代谢性疾病及妊娠等存在明显的相关性。由于不宁腿综合征的诊断主要依靠相对缺乏特异性的临床症状，无明确的基因、生物学标志物及多导睡眠监测诊断金标准，因此目前对该病的诊断率较低。

不宁腿综合征常有家族史，一般需要口服药物治疗，轻症患者预后良好。

不宁腿综合征对患者的生命不会有显著影响，但严重影响患者的生活质量。当前针对不宁腿综合征的治疗手段包括非药物（按摩或温浴）和药物治疗，一线药物治疗方案包括铁替代治疗，或者使用加巴喷丁或普瑞巴林，以及多巴胺激动剂如普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀等。但这些干预措施只能改善患者症状，不能达到根治的目的。此外不宁腿综合征病程具有不可逆性，并且在出现临床症状前已有相应的病理学改变。

疾病分型

按病因分类

分为原发性和继发性两种类型。原发性不宁腿综合征通常有家族史。研究表明大部分家族性不宁腿综合征呈常染色体显性遗传，少数家系则呈常染色体隐性遗传或者非孟德尔遗传模式。继发性不宁腿综合征患者多数在40岁以后发病，与多种神经系统疾病（如帕金森病、脑卒中、多发性硬化、脊髓病变等）、铁缺乏、妊娠或慢性肾脏疾病有关。

按起病年龄分类

可分为早发型（<45岁）和晚发型（≥45岁）。早发型不宁腿综合征极可能是家族性，同时外周铁缺乏更显著。中国的一项临床研究结果提示，早发型不宁腿综合征患者中，有64.6%的患者伴有阳性家族史；而早发型不宁腿综合征患者外周血清缺铁者达75.8%。不同临床过程的周期性缓解常见于早发型不宁腿综合征，而在晚发型不宁腿综合征中呈慢性进行性病程且症状更为严重。此外，晚发型不宁腿综合征患者多存在恶化因素。

按病程分类

可分为间歇发作型和慢性持续型。最近一年内，症状出现频率为平均每周少于2次，且一生中至少有5次不宁腿综合征活动属于间歇发作型；未经治疗的患者出现症状的频率平均每周2次或以上属于慢性持续型。

病因

原发性不宁腿综合征通常有家族史。研究表明大部分家族性不宁腿综合征呈常染色体显性遗传，少数家系则呈常染色体隐性遗传或者非孟德尔遗传模式。中国汉族原发性不宁腿综合征的一项研究报道中，不宁腿综合征阳性家族史比例略低，仅1/3的不宁腿综合征患者有一级亲属的不宁腿综合征阳性家族史。但近期全基因组关联分析表明，不宁腿综合征可能存在更为复杂的基因-环境模式。

继发性不宁腿综合征患者多数在40岁以后发病，与多种神经系统疾病（如帕金森病、脑卒中、多发性硬化、脊髓病变等）、铁缺乏、妊娠或慢性肾脏疾病有关。此外，部分药物或物质可能诱发或加重不宁腿综合征症状，如尼古丁、酒精、咖啡、抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药等。

不宁腿综合征的发病机制尚不明确。目前普遍接受的观点包括中枢神经系统铁缺乏、中枢神经系统多巴胺能功能紊乱和基因变异等。

中枢神经系统铁缺乏或代谢障碍：铁是多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体的辅助因子，参与脑内多巴胺合成、髓磷脂合成与能量生成、增加突触密度。铁缺乏或代谢障碍可使脑黑质神经元受损，也可影响多巴胺系统功能。

中枢神经系统多巴胺功能紊乱：多巴胺能功能障碍在不宁腿综合征的发病机制中发挥重要作用，如纹状体以外区域多巴胺能D2和（或）D3神经元逐渐缺失，多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺可加重症状，而多巴胺D2和（或）D3受体激动剂可改善不宁腿综合征临床症状。此外，不宁腿综合征患者的纹状体以外区域功能磁共振、PET、尸检资料也证实脑内多巴胺能通路改变。

遗传学：GWAS表明易感性单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）与不宁腿综合征相关，如MEIS1与不宁腿综合征强烈相关；MEIS1、PTPRD、BTBD9与周期性肢体运动强烈相关，且影响铁的动态平衡。目前已发现MEIS1、BTBD9、MAP2K5、LBXCOR1等19个基因可能与不宁腿综合征有关。

神经环路异常：中枢阿片系统异常、中枢神经系统下行抑制通路功能失调致脊髓神经元过度兴奋、皮质-纹状体-丘脑-皮质环路网络功能失调、腺苷通路异常等也可能在不宁腿综合征的病理生理机制中起重要作用。

流行病学

不宁腿综合征可发生于任何年龄阶段，发病率随年龄增长而升高，女性患病率约为男性2倍。流行病学调查显示，不同国家和地区成人不宁腿综合征患病率不同。中国大陆关于不宁腿综合征流行病学的研究相对较少：其中两项为在上海市区流行病学调查，一项为上海市卢湾区五里桥街道进行的流行病学研究，表明>50岁人群中的不宁腿综合征患病率为0.69%；另一项为上海市金山区山阳镇两社区内进行的流行病学调查，结果显示成年人不宁腿综合征人群患病率为1.4%，且女性患病率约为男性患病率的2倍。另一项在青岛市王台镇进行的以社区为基础的研究表明，>18岁人群的不宁腿综合征患病率为7.2%。

不宁腿综合征不会直接导致死亡，但会严重影响患者生活质量。部分患者的症状可能会在数年内减轻或消失，而部分患者的症状可能会持续终身。通过治疗，如使用多巴胺受体激动剂、抗癫痫药、铁补充剂等，患者可以获得不同程度的症状缓解。

症状

不宁腿综合征患者有一种急迫的强烈的想要运动的冲动，他们常常这样描述“不知道把双腿放在哪儿好”。除此之外，还有几个特点，安静休息时明显、活动后短暂缓解，白天轻，夜间重，从而导致过度活动和睡眠障碍，严重者甚至不得不靠安眠药入睡。而活动下肢后可短暂缓解，于是反复休息（发作）—活动（缓解）。所以患者会出现疲劳、记忆力减退、精力不足、情绪低落、血压波动，更加影响工作和生活。

不安腿综合征的典型临床表现为强烈、迫切想要移动肢体的冲动/欲望，夜间睡眠或安静时出现或加重，患者对肢体深处不适感描述各异，如蚁爬感、蠕动感、灼烧感、触电感、憋胀感、酸困感、牵拉感、紧箍感、撕裂感、甚至疼痛。这种不适感尤以小腿显著，也可累及大腿及身体其他部位，如上肢、头部、腹部，且通常呈对称性。患者需要不停地活动下肢或下床行走，一旦恢复休息状态会再次出现上述不适感。其临床症状具有特征性昼夜变化规律，腿部不适感多出现在傍晚或夜间，发作高峰为午夜与凌晨之间，白天症状相对轻微。此外，患者也常伴随其他临床特征，如60%~90%的不宁腿综合征患者存在睡眠紊乱，包括入睡困难、睡眠维持困难、睡眠期或清醒期周期性肢体运动，常导致日间疲劳、困倦、抑郁及焦虑。此外，在儿童和成人不宁腿综合征患者中注意缺陷多动障碍（ADHD）患病率增加。

就医

在安静状态下或睡眠中出现下肢感觉异常，或夜间频繁活动下肢影响睡眠时，应及时就诊。

就诊科室

神经内科。

诊断流程/诊断依据

诊断需同时满足A~C：A.有迫切需要活动腿部的欲望，通常伴腿部不适感或认为是由于腿部不适感所致，同时符合以下症状：①症状在休息或不活动状态下出现或加重，如躺着或坐着；②运动可使症状部分或完全缓解，如行走或伸展腿部，至少活动时症状缓解；③症状全部或主要发生在傍晚或夜间。B.上述症状不能由其他疾病或行为问题解释（如腿抽筋、姿势不适、肌痛、静脉曲张、下肢水肿、关节炎或习惯性踮脚）。C.上述症状导致患者忧虑、苦恼、睡眠紊乱，或心理、躯体、社会、职业、教育、行为及其他重要功能障碍。

补充说明：

（1）有时没有腿部不适感也存在活动腿的冲动。除腿部有时也会累及手臂及身体其他部位；（2）对于儿童，问诊时需要考虑到儿童的特殊表达用语，以及询问是否存在需要家人按摩肢体方可入睡的现象；（3）对于存在认知障碍的老年患者，需要考虑可能存在摩擦肢体的行为征象，如摩擦、按摩、揉捏腿部；过度的活动如踱步、坐立不安、抖动腿部、踢腿、在床上辗转反侧等，则有助于不宁腿综合征的诊断；（4）当症状较严重时，活动可能不能明显缓解不宁腿综合征症状，但问诊提示既往出现过通过活动可缓解的情况；（5）由于不宁腿综合征症状严重、治疗干预引起症状恶化，此时在傍晚/夜间恶化可能并不明显，但问诊提示既往出现过傍晚/夜间加重的现象；（6）多导睡眠监测（PSG）发现睡眠中周期性肢体运动（PLMS）指数增高，多巴胺制剂有效，不宁腿综合征阳性家族史，缺少显著日间思睡。

鉴别诊断

一些非不宁腿综合征患者也存在静息状态时移动双腿的强烈欲望，因此将不宁腿综合征与其他可能具有不宁腿综合征特征的疾病进行鉴别至关重要。

夜间腿痉挛：单侧、不自主肌肉痛性收缩，可出现短暂的肌肉痉挛，与不宁腿综合征不同的是通过简单的足背屈或伸展，症状可有效缓解（至少是暂时的）。

位置性腿部不适：在局部小区域内会自觉疼痛，可能由久坐所致，且缺乏昼夜节律，改变位置后症状缓解

静坐不能：常与抗精神病药物的使用相关；渴望活动不一定与腿部不适相关；症状无夜间加重现象；活动后并不能缓解或消失。

外周神经系统病变：多由创伤、神经压迫、营养失调、感染、代谢、炎症、中毒或其他引起。通常引起感觉障碍；无昼夜规律性；活动后症状不能缓解。

外周血管病变:主要由于动脉粥样硬化所致；活动后痉挛性疼痛加重，可出现间歇性跛行，休息时改善；症状无昼夜规律性。

治疗

一般治疗

在进行不宁腿综合征的治疗前需首先评估可能加重不宁腿综合征症状的潜在因素，尽可能消除或减少这些继发性因素的影响。

（一）建议避免使用可能诱发不宁腿综合征的药物（1）多巴胺受体拮抗剂：酚妥拉明、硝酸甘油、硝普钠、甲氧氯普胺及抗精神病药物；（2）抗抑郁药：三环类抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素及5-羟色胺再摄取抑制剂等；（3）抗组胺药：苯海拉明等；（4）钙离子通道阻滞剂：硝苯地平、氨氯地平等。

（二）推荐保持良好睡眠卫生习惯：培养健康的睡眠习惯，如腿部不适减轻一段时间后尝试每天在同一时间入睡，睡前洗澡或进行简单的活动可能有效，尽可能避免睡眠剥夺，避免或减少咖啡因、茶、能量饮料、尼古丁、酒精等摄入。

药物治疗

铁剂

外周铁缺乏会进一步加重部分个体脑内某些区域的缺铁。相比其他治疗不宁腿综合征的药物，铁剂更可能改善不宁腿综合征脑内缺铁的病理生理状态。常用的口服补铁剂有：琥珀酸亚铁、硫酸亚铁、富马酸亚铁和多糖铁复合物等。静脉铁剂包括葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁、羧基麦芽糖铁、低分子右旋糖酐铁、异麦芽糖酐铁1000和超顺磁纳米氧化铁等。最常见的不良反应是恶心和便秘。

多巴胺受体激动剂

（1）普拉克索是一种D1、D2、D3受体激动剂，对D3受体的亲和力较高。普拉克索是迄今唯一在中国获批不宁腿综合征适应证的药物，可降低PLMI，改善主观睡眠质量、生活质量及情绪障碍。常见的不良反应主要为症状恶化、思睡、疲劳、头昏和失眠。除症状恶化外，其余不良反应多发生在用药后1个月内；（2）罗匹尼罗：罗匹尼罗是一种D2、D3受体激动剂，对D3受体的亲和力较高。罗匹尼罗可减轻中重度不宁腿综合征患者的临床症状和睡眠质量。该药常见的不良反应包含头昏、头痛、疲劳、眩晕和呕吐，多在用药后1个月内出现。

多巴胺能制剂

复方左旋多巴制剂（左旋多巴-卡比多巴、多巴丝肼）：左旋多巴是最早用于不宁腿综合征治疗的多巴胺能药物。100~200mg可有效减轻不宁腿综合征的症状，降低PLMI，但对健康相关生活质量的改善并不显著。症状恶化是左旋多巴长期治疗的主要不良反应，持续用药6个月症状恶化的发生率高达40%~60%，考虑到其潜在恶化风险，不推荐左旋多巴作为慢性持续型不宁腿综合征患者的首选治疗。

α2δ钙通道配体

α2δ钙通道配体如加巴喷丁-恩那卡比、加巴喷丁、普瑞巴林均为多巴胺能疗法的替代治疗药物。与多巴胺能药物相比，其优势在于不存在与多巴胺受体激动剂类似的不良反应，且症状恶化风险相对低，但目前这些药物尚未在中国获批用于不宁腿综合征的治疗。

阿片类受体激动剂

临床医师基于临床经验将阿片受体激动剂用作不宁腿综合征的替代治疗。目前有长效羟考酮-纳洛酮缓释剂、羟考酮可有效改善不宁腿综合征症状的相关研究。总体来讲，阿片类药物的耐受性好，出现恶化的可能性小。主要的不良反应为潜在的滥用风险，诱发或加重睡眠呼吸暂停、抑制心血管系统。当其他治疗方法无效时，建议使用阿片类药物。

其他药物

目前尚无足够的证据支持苯二氮类或非苯二氮类镇静催眠药、可乐定、二氧化硒、A型肉毒毒素、奥卡西平、卡马西平、丙戊酸、左乙拉西坦和氯硝西泮等用于不宁腿综合征的治疗。

手术治疗

该病一般不需要手术治疗。

物理治疗

建议在每晚腿部不适症状发生前穿戴使用气动压缩装置。该疗法改善不宁腿综合征患者的临床症状、睡眠质量及健康相关生活质量；近红外光照疗法也可有效改善不宁腿综合征严重程度；此外，建议临床可使用重复经颅磁刺激、重复经颅电刺激、振动垫等，上述治疗可不同程度降低PLMS、改善夜间睡眠质量和缓解情绪障碍等。

中医治疗

建议使用针灸疗法改善不宁腿综合征症状及睡眠质量，取穴主要为合谷、太冲、足三里、三阴交、阳陵泉等位置。

其他治疗

适当体育锻炼可改善原发性不宁腿综合征腿部不适症状，尤其是渐进式有氧运动训练。

预后

部分患者在数年内症状可以减轻或消失，多数患者症状会持续终身，但通过治疗可以获得缓解。

轻症患者预后良好。不宁腿综合征对患者的生命不会有显著影响，但严重影响患者的生活质量。目前干预措施只能改善患者症状，不能达到根治的目的。此外不宁腿综合征病程具有不可逆性，并且在出现临床症状前已有相应的病理学改变。

在治疗过程中可出现相关并发症：1.症状恶化：症状恶化是不宁腿综合征严重的并发症之一，其主要特征是症状严重程度增加，可在一天中更早的时间出现。症状恶化最常见的危险因素包括：铁缺乏、高剂量多巴胺能制剂治疗，尤其是半衰期较短的药物（症状恶化出现程度：左旋多巴>速释多巴胺受体激动剂>缓释多巴胺受体激动剂）、起病时症状的严重程度（即治疗前症状更为频繁和严重）、长期接受不宁腿综合征药物治疗、高龄和较少咨询专业医生。2.冲动控制障碍（ICDs）：ICDs主要发生在接受多巴胺能制剂治疗的不宁腿综合征患者中，发生率为6%~17%，大部分研究认为随药物剂量增加ICDs的发生率增加，女性发生率高于男性。临床可表现为强迫性赌博、性欲增强、强迫购物、贪食、刻板样动作等表现。若出现临床显著的ICDs，建议停药、降低剂量、换用或添加非多巴胺能药物治疗。

预防及日常护理

日常行为调整可以预防并改善不安腿综合征：

休息或无聊时做一些提神醒脑的活动，如操作电脑或做填字游戏。

避免加重症状的因素，包括考虑停用可能诱发症状的药物：抗抑郁药、神经阻滞剂、多巴胺阻滞性止吐药（如甲氧氯普胺）和镇静性抗组胺药（包括非处方药）都可能诱发不宁腿综合征或加重原有症状。

定期适度运动。

尝试戒掉咖啡因和酒精。

缓解症状方法：散步、骑车、浸泡患肢和腿部按摩，包括充气加压装置使用。

终末期肾病患者每日短时血液透析。

避免加重症状的因素：改善睡眠，睡眠不足–睡眠剥夺会使很多患者的不宁腿综合征症状加重，因此应告知患者睡眠卫生的基本原则。还需评估并治疗睡眠中断和睡眠质量差的其他原因，包括合并的睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停。

发展史

1945年的一天夜里，瑞典神经科医生埃克波姆（Ekbom）终于完成了关于不宁腿综合征的开创性长篇论文，后来发表在斯堪的纳维亚医学杂志（Acta Medica Scandinavica）单独的增补卷中。在这篇长文和后来发表的论文中，Ekbom相当全面地描述了这种未知疾病多样化的临床表现，包括各种症状和不适感觉。

由于Willis最早描述了不宁腿现象，Ekbom全面描述该病多样化的临床症状并为其命名，因此本病也被称为威利斯-埃克波姆（Willis-Ekbom）病。

研究进展

继发性不宁腿综合征与铁缺乏有关，如妊娠、终末期肾病。该病发病机制主要存在3种观点：多巴胺系统异常、铁缺乏和感觉系统异常。虽然文献报道原发性睡眠障碍、帕金森病、周围神经病、类风湿性关节炎、代谢紊乱等可能与不宁腿综合征有关，但它们之间是否存在病理生理关系目前仍未确定。

不安腿综合征