视网膜母细胞瘤

视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma, Rb）是一种来源于光感受器前体细胞的恶性肿瘤。常见于3岁以下儿童，具有家族遗传倾向，可单眼、双眼先后或同时罹患，是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，成人中罕见。视网膜母细胞瘤的临床表现复杂，可表现为结膜内充血、水肿、角膜水肿、虹膜新生血管、玻璃体混浊、眼压升高及斜视等。本病易发生颅内及远处转移，常危及患儿生命，因此早期发现、早期诊断及早期治疗是提高治愈率、降低死亡率的关键。

2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，视网膜母细胞瘤被收录其中。

病因

确切病因不明。6%为常染色体显性遗传，94%为散发病例。其中25%为遗传突变，余为体细胞突变，亦有人认为与病毒感染因素有关。从发病机制上看，位于13q14抑癌基因Rb1，双等位基因同时突变、失活，导致视网膜母细胞瘤发生。

临床表现

常见于3岁以下儿童，临床上多以白瞳症为首发症状。

1.眼内生长期

开始在眼内生长时外眼正常，因患儿年龄小，不能自述有无视力障碍，因此本病早期一般不易发现。当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶体时，瞳孔区将出现黄光反射，此时常因视力障碍出现瞳孔散大、白瞳症或斜视而被家长发现。眼底改变：可见圆形或椭圆形，边界清楚，单发或多发，白色或黄色结节状隆起，表面不平，大小不一，有新生血管或出血点。肿瘤起源于内核层者，向玻璃体内生者叫内生型，玻璃体内可见大小不一的白色团块状混浊；起源于外核层者，易向脉络膜生长者叫外生型，常使视网膜发生无裂孔性实性扁平脱离。裂隙灯检查，前房内可能有瘤细胞集落，形成假性前房积脓、角膜后沉着物，虹膜表面形成灰白色肿瘤结节，可为早期诊断提供一些临床依据。

2.青光眼期

由于肿瘤逐渐生长、体积增大，眼内容物增加，使眼压升高，引起继发性青光眼，出现眼痛、头痛、恶心、呕吐、眼红等。儿童眼球壁弹性较大，长期的高眼压可使球壁扩张，眼球膨大，形成特殊的所谓“牛眼”外观，大角膜，角巩膜葡萄肿等，所以应与先天性青光眼等鉴别。

3.眼外期

（1）最早发生的是瘤细胞沿视神经向颅内蔓延，由于瘤组织的侵袭使视神经变粗，如破坏了视神经孔骨质则视神经孔扩大，但在X线片上即使视神经孔大小正常，也不能除外球后及颅内转移的可能性。

（2）肿瘤穿破巩膜进入眶内，导致眼球突出；也可向前引起角膜葡萄肿或穿破角膜在球外生长，甚至可突出于睑裂之外，生长成巨大肿瘤。

4.全身转移期

转移可发生于任何一期，例如发生于视神经乳头附近之肿瘤，即使很小，在青光眼期之前就可能有视神经转移，但一般讲其转移以本期为最明显。转移途径：

（1）多数经视神经或眶裂进入颅内。

（2）经血行转移至骨及肝脏或全身其他器官。

（3）部分是经淋巴管转移到附近之淋巴结。

检查

1.询问病史

部分患儿有家族遗传史。

2.眼底检查

（1）适应证一旦怀疑视网膜母细胞瘤，要尽快进行全麻下眼底检查。

（2）随访检查每个介入治疗或静脉化疗周期结束后，要进行眼底检查，评估肿瘤风险。

（3）检查方法检查前的前半小时用美多丽眼水充分散大瞳孔。麻醉满意后用开睑器将眼睑分开，在Retcam下进行眼底检查，并顶压检查周边视网膜。

（4）分期初次眼底检查后对视网膜母细胞瘤进行分期，如下：

1）GroupA（风险非常低）小的独立的远离关键结构的肿瘤（直径≤3mm，局限于视网膜内，距黄斑>3mm，距视盘>1.5mm，无玻璃体、视网膜下播散）；

2）GroupB（低风险）独立的任意大小部位局限于视网膜内的肿瘤（非GroupA的，无玻璃体、视网膜下播散、小的局限的视网膜下液距肿瘤≤3mm）

3）GroupC（中度风险）独立的任意大小部位的肿瘤，只要有局限播散（任意播散必须局限微小<3mm任意大小部位的视网膜肿瘤可出现达到1/4的网膜下液）

4）GroupD（高风险）肿瘤位于眼内，广泛玻璃体、视网膜下种植和/或大块、非独立内生或外生肿瘤（播散比GroupC更广泛，可有细小或油脂样玻璃体播散或者无血管团块的网膜下种植）

5）GroupE（非常高风险）眼球解剖、功能破坏（具有新生血管性青光眼、大量眼内出血、无菌性眶蜂窝织炎、肿瘤在玻璃体前、肿瘤接触晶体、弥漫、眼球痨）

3．B超检查

可分为实质性和囊性两种图形，前者可能为早期肿瘤，后者代表晚期肿瘤。

4.CT检查

（1）眼内高密度肿块。

（2）肿块内钙化斑。

（3）视神经增粗，视神经孔扩大，说明肿瘤向颅内蔓延。

5.MRI检查

与CT相比，无放射性损伤，可以较好的观察球后视神经有无增粗。

6.术后病理检查

对摘除眼球进行病理检查，明确眼底肿瘤性质，视网膜母细胞瘤对分化程度，以及有无突破眼球壁，视神经断端有无肿瘤细胞浸润。指导下一步治疗。

7.荧光眼底血管造影

早期即动脉期，肿瘤即显荧光，静脉期增强，且可渗入瘤组织内，因荧光消退迟，在诊断上颇有价值。

8.前房细胞学检查

在荧光显微镜观察下，瘤细胞呈橙黄色，阳性检出率高。现已作为光化学治疗前明确诊断及治疗后疗效观察的指标。

9.尿化验

患者尿中香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）24小时排泄增多。故当尿中VMA和HVA阳性时有助于诊断，但阴性仍不能排除肿瘤。

10.乳酸脱氢酶（LDH）的活力测定

当房水内LDH值高于血清中的值，二者之比大于1.5时，有强烈提示视网膜母细胞瘤的可能。

11.其他

尚可作同位素扫描、巩膜透照法、癌胚抗原等。Rb发展到三、四期后一般是容易诊断的，但在一、二期时就比较困难，这个时期在它的晶状体后瞳孔区内可出现白色反光或黄白色组织块叫白瞳孔。

诊断

根据视网膜母细胞瘤的眼底改变，影像学检查结果。可以诊断。

鉴别诊断

1.转移性眼内炎

转移性内眼炎发展到一定阶段后，可因玻璃体脓肿的存在而在瞳孔中呈现黄色反射，足以混淆视网膜母细胞瘤的诊断。由于此二病在幼童中都是比较常见的眼病，两者鉴别就更有必要。

2.视网膜母细胞瘤与Coats病的鉴别诊断

Coats病的根本性质是视网膜外层出血合并渗出性改变。虽有局限性增殖，甚至形成隆起或导致视网膜脱离。但病程缓慢，病变范围较为广泛，灰白色渗出物分布在视网膜血管之后。除渗出物外，还可见出血斑和光亮小点（胆固醇结晶体）沉着。血管尤其静脉显示扩张、扭转、纡曲，并有微血管瘤。病变常为进行性，新旧渗出物可交替出现，出血如果进入玻璃体，可形成增殖性玻璃体视网膜病变。本病患者多为青年男性，单眼受累。超声波检查常无实质改变。

治疗

目前发达国家已较少采取摘除眼球的治疗方法，而是根据肿瘤大小、位置和范围，应用静脉化疗、眼动脉介入化疗及局部治疗（激光、经瞳孔温热治疗、冷冻治疗和放射性核素敷贴器）等保眼疗法，力争保存有用视力。目前普遍的做法是，当肿瘤转移风险高、肿瘤体积超过眼球的一半时，以上治疗无法控制时要考虑眼球摘除。

预后

生命预后与许多因素有关，如肿瘤的大小和部位，诊断和治疗的迟早，治疗措施是否合理等。预后亦与组织学改变有关，一般来说，分化程度好的较分化程度低的预后好；肿瘤限于视网膜者较侵犯脉络膜、视神经或已有眼外扩散者好。死因分析，50%的患者死于肿瘤的眼外转移，50%是由于发生了第2恶性肿瘤。

单眼患者未受累眼的视力预后是良好的。在患眼摘除或治疗后，另眼应定期检查，多数患儿成年后，健眼视力良好。双眼患者视力预后取决于病变范围及治疗效果，对每一例视网膜母细胞瘤患者，在经治疗后，应根据其临床、病理所见及Rb基因突变特点（遗传型或非遗传型）制定出一份随访观察计划。若肿瘤小未侵及视盘或黄斑中心凹附近，治疗后可期望得到较好的视力，若肿瘤侵及视盘附近或黄斑中心凹，即使成功地根治了肿瘤，视力预后亦不佳。

预防

目前对视网膜母细胞瘤尚无有效的预防措施。对于有视网膜母细胞瘤家族史的家庭，进行基因检测、遗传咨询，可以减少患儿出生几率。并开展新生儿早期眼底筛查，早期干预，提高预后。