阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性病变，主要发生在老年或老年前期。疾病的主要特征包括进行性的认知功能障碍和行为损害。阿尔茨海默氏病是痴呆症最常见的形式，可能占病例数的60-70%。阿尔茨海默病是老年期最常见的一种痴呆类型，并且随着年龄的增长，患病的风险也在增加。

阿尔茨海默病的症状包括记忆障碍，失语，失用，失认以及视空间能力损害等。此外，患者的抽象思维和计算力也会损害，常伴随人格和行为的改变。这种疾病不是传染的，而是由基因、生活方式和环境因素共同作用的结果。

该疾病通常需要长期治疗，目前医学界主要通过药物和心理治疗等方法控制病情发展，延缓症状恶化。尽管阿尔茨海默病目前尚无彻底根治的方法，但通过良好的生活习惯，包括规律的体育锻炼，科学的饮食，适当的社交活动可以预防疾病的发生和发展。

阿尔茨海默病的命名来源于首次描述这种疾病的德国医生阿尔茨海默。近年来，阿尔茨海默病的研究取得了重大进展，基因技术、脑成像技术等在阿尔茨海默病的早期诊断方面发挥了重要作用，同时也为理解疾病的发生机制提供了新的视角。然而，阿尔茨海默病的确切发病机制仍不清楚，如何有效预防和治疗阿尔茨海默病仍然是科学家们需要努力探索的问题。

疾病简介

阿尔茨海默氏病是痴呆症最常见的形式，可能占病例数的60-70%。

2016年的一份调查显示，全球共有约4000万人罹患阿尔茨海默病，而这个数字预计将每20年增长一倍。发展中国家老龄人口比例低于欧美发达国家，但患阿尔茨海默病的比例却比西欧和美国高。

流行病学调查还显示，阿尔茨海默病在65岁以上的老年人群中的患病率在发达国家约为4%~8%。中国学者贾建平教授团队研究报道约为3%~7%，女性患病率高于男性，中国大约有600万~800万名阿尔茨海默病患者。

随着年龄增加，阿尔茨海默病患病率逐渐上升，年龄平均每增加6.1岁，其患病率升高1倍，至85岁以后，AD的患病率可高达20%~30%。

美国食品药品监督管理局（U.S.Food and Drug Administration，简称FDA）说“这是一种毁灭性疾病”。

从全球来看，据国际阿尔茨海默病协会（ADI）发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全世界至少有5000万的痴呆患者，到2050年预计将达到1.52亿，其中约60%–70%为阿尔茨海默病患者。

病因

阿尔茨海默病是由基因、生活方式和环境因素共同作用的结果，部分是由特定的基因变化引起的。

阿尔茨海默病的确切病因尚未阐明。研究发现，阿尔茨海默病的典型组织病理学改变为脑内的淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结，目前有多种学说试图解释这一改变，包括β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）瀑布学说、tau蛋白学说、神经血管假说等。最终，患者脑内的神经细胞“默默”萎缩甚至死亡，或是细胞间信号传递出现了异常，导致了记忆、语言、计算、行为等认知功能障碍。

以下风险因素虽不会直接诱发阿尔茨海默病，但会增加患病风险：

年龄

年龄增长是阿尔茨海默病已知的最大危险因素。阿尔茨海默病不是正常衰老的表现，但随着年龄的增长，患阿尔茨海默病的概率逐年增加。

阳性家族史

如果一级亲属（父母或兄弟姐妹）患有阿尔茨海默病，患此病的风险增高。

唐氏综合征

许多患有唐氏综合征的人会同时罹患阿尔茨海默病。阿尔茨海默病的症状和体征在唐氏综合症患者身上出现的时间往往比普通人群早10~20年。

性别

男性和女性的患病风险差异不明显，但总体而言，女性患者更多，可能与女性寿命通常比男性较长，和闭经后激素水平的变化有关。

轻度认知障碍

轻度认知障碍是指一个人记忆力或其他思维能力的衰退程度大于其年龄预期，患者尚可正常社交或工作。患有轻度认知障碍的人进展为痴呆的风险显著增加。

当轻度认知障碍患者的主要受损认知能力是记忆力时，更有可能进展为阿尔茨海默病。

既往头部外伤

头部受过严重创伤的人患阿尔茨海默病的风险更大。

慢性病

高血压、高胆固醇、2型糖尿病、肥胖等慢性病可能增加患病风险。

不良生活方式

缺乏锻炼、吸烟或接触二手烟、睡眠不足、高脂饮食、久坐不动等不良生活习惯可会增加阿尔茨海默病的患病风险。

低教育水平和较少的社交

低教育水平（低于高中教育水平）也可能是阿尔茨海默病的一个危险因素。积极参与社交活动可降低患阿尔茨海默病的风险。

症状

阿尔茨海默病起病隐匿，症状呈进行性加重，既有认知功能的减退，也可有其他神经精神症状。记忆减退是其核心症状。随着疾病的发展，记忆障碍逐渐恶化，其他症状也逐渐出现。

阿尔茨海默病通常隐匿起病，持续进行性发展，主要表现为认知功能减退和非认知性神经精神症状。医学上将其分为痴呆前阶段和痴呆阶段，主要区别在于患者的生活能力是否已经下降。

痴呆前阶段

记忆力轻度受损；

学习和保存新知识的能力下降；

其他认知能力，如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力可出现轻度受损；

不影响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度。

痴呆阶段

这一阶段是传统意义上的阿尔茨海默病，此阶段患者认知功能损害导致了日常生活能力下降，按认知损害的程度可以分为轻、中、重三期。

轻度痴呆

首先出现的是近事记忆减退，常将日常所做的事和常用的一些物品遗忘。

随着病情的发展，可出现远期记忆减退，即对发生已久的事情和人物的遗忘。

部分患者出现视空间障碍，外出后找不到回家的路，不能精确地临摹立体图。

面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪。

表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑。

中度痴呆

记忆障碍继续加重；

工作、学习新知识和社会接触能力减退，特别是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退；

出现逻辑思维、综合分析能力减退，言语重复、计算力下降，明显的视空间障碍，如在家中找不到自己的房间；

可出现失语、失用、失认等;

有些患者还可出现癫痫、强直-少动综合征；

患者常有较明显的行为和精神异常，性格内向的患者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多，而原来性格外向的患者则可变得沉默寡言，对任何事情提不起兴趣；

出现明显的人格改变，甚至做出一些丧失羞耻感（如随地大小便等）的行为。

重度痴呆

上述各项症状逐渐加重；

情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、以致不能完成日常简单的生活事项，如穿衣、进食；

终日无语而卧床，与外界（包括亲友）逐渐丧失接触能力；

四肢出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍；

常可并发全身系统疾病的症状，如肺部及尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等，最终因并发症而死亡。

就医

将阿尔茨海默病分为痴呆前阶段和痴呆阶段，能够更好地对本病进行研究和防治。当患者出现痴呆前阶段的相关症状时，即应尽早就医。

当患者出现注意力难以集中、记忆力或思维能力减退、幻觉、错觉等主观症状，达到影响正常工作和生活的程度时，患者首先应立即就医，进行全面的评估和判断，家属还需对患者加以保护和照顾，以防出现危险。

就医前应准备好个人病史（包括个人史和家庭史）、平时使用的药物（包括处方药、非处方药、中药、维生素或其他膳食补充剂等）、症状记录（尤其是关于记忆、认知、情绪、精神等方面的表现）等，以便医生做出全面的诊断。

就诊科室

有条件的医院可于“记忆门诊”就诊；未开设记忆门诊的医院应于神经内科就诊；就诊时最好找认知障碍专科医师诊治。

相关检查

身体及神经系统检查

包括反应能力、肌力和肌张力、视觉和听觉、协调能力、平衡能力等检查。

实验室检查

血、尿常规、血生化检查均可正常，脑脊液检查可发现淀粉样蛋白-42（Aβ42）水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。

脑电图检查

阿尔茨海默病早期脑电图改变主要是波幅降低和α节律减慢。少数患者早期就有脑电图α波明显减少，甚至完全消失，随病情进展，可逐渐出现较广泛的θ活动，以额、顶叶明显。晚期则表现为弥漫性慢波。

影像学检查

CT检查见脑萎缩、脑室扩大；头颅MRI检查显示的双侧颞叶、海马萎缩。SPECT灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像可见顶叶、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低。使用各种配体的PET成像技术（如PIB-PET、AV45-PET）可见脑内的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积。

神经心理学检查

评估认知需要从记忆功能、言语功能、定向力、应用能力、注意力、知觉（视、听、感知）和执行功能等七个领域进行。常用的工具有：

基因检查

如果有明确家族史，可对APP、PSEN1、PSEN2和APOEε4等基因进行检测，突变的发现有助于确诊和疾病的提前预防。

生物标志物

阿尔茨海默病可以在无症状期进行生物标志物的诊断，如脑脊液中Aβ42、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白以及APP、PSEN1、PSEN2基因突变。目前外周标志物对早期诊断阿尔茨海默病的重要性越来越被重视。

鉴别诊断

血管性痴呆

血管性痴呆（vascular dementia，VaD）与阿尔茨海默病表现类似，但病因、病理及治疗和预后不同，具体见下表：

分类 AD VaD

性别 女性多见 男性多见

病程 进展性，持续进行性发展 波动性进展

自觉症状 少 常见，头痛、眩晕、肢体麻木等

认知功能 全面性痴呆，人格损害 斑片状损害，人格相对保留

伴随症状 精神行为异常 局灶性神经系统症状体征

神经心理学检查 突出的早期情景记忆损害 情景记忆损害常不明显，执行功能受损常见

CT/MRI 脑萎缩 脑梗死灶或出血灶

PET/SPECT 颞、顶叶对称性血流低下 局限性，非对称性血流低下

额颞叶痴呆

额颞叶痴呆（FTD）是以进行性额叶和/或颞叶萎缩为共同特征的一组疾病，但疾病早期常难以发现，随疾病进展，检查才能发现典型的局限性脑萎缩和代谢低下。

分类 AD FTD

自制力丧失 常见，疾病晚期出现 常见，早期即出现

进食改变 厌食，体重减轻更多见 食欲旺盛，酷爱碳水化合物类物质

刻板行为 罕见 常见

言语减少 疾病晚期出现 常见

失抑制 可有，但程度较轻 常见

欣快 罕见 常见

情感淡漠 常见，不严重 常见，严重

自我忽视（自我照料能力差） 较少，疾病晚期出现 常见

记忆损害 早期出现，严重 疾病晚期才出现

执行功能障碍 大部分患者晚期才出现 早期出现，进行性加重

视空间能力 早期受累 相对保留

计算能力 早期受累 相对保留

路易体痴呆

路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者与阿尔茨海默病相比，回忆及再认功能均相对保留，而言语流畅性、视觉感知及操作任务的完成等方面损害更为严重。在认知水平相当的情况下，DLB患者较阿尔茨海默病患者功能损害更为严重，运动及神经精神障碍更重。同时，该类痴呆患者的生活自理能力更差。

帕金森病痴呆

帕金森病痴呆（Parkinson disease dementia，PDD）指帕金森病患者的认知损害达到痴呆的程度。相对于其他认知领域的损害，PDD患者的执行功能受损尤其严重。PDD患者的短时记忆、长时记忆能力均有下降，但严重度比阿尔茨海默病轻。视空间功能缺陷也是常见的表现，其程度较阿尔茨海默病重。

治疗

尚无特效药能治愈阿尔茨海默病或者有效逆转疾病进程，联合使用药物治疗、非药物治疗和细心护理能够减轻症状和延缓病情发展。

药物治疗

改善认知功能

乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）：包括多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲等，主要提高脑内乙酰胆碱的水平，加强突触传递；

N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂：美金刚能够拮抗NMDA受体，具有调节谷氨酸活性的作用，现已用于中重度阿尔茨海默病患者的治疗；

临床上有时还使用脑代谢赋活剂如奥拉西坦等。

控制精神症状

很多患者在疾病的某一阶段出现精神症状，如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越、睡眠紊乱等，可给予抗抑郁药物和抗精神病药物，前者常用选择性5-HT再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等，后者常用不典型抗精神病药，如利培酮、奥氮平、喹硫平等。这些药物的使用原则是：

低剂量起始；

缓慢增量；

增量间隔时间稍长；

尽量使用最小有效剂量；

治疗个体化；

注意药物间的相互作用。

手术治疗

该疾病一般无需手术治疗。

中医治疗

该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持，但一些中医治疗方法或药物可缓解症状，建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。

支持治疗

重度阿尔茨海默病患者常合并营养不良、肺部及泌尿系感染、压疮等并发症，应加强支持治疗和对症治疗。

其他治疗

职业训练、认知康复治疗、音乐治疗等。处于阿尔茨海默病痴呆前阶段的患者，宜饮食调整（地中海饮食）、体力锻炼和认知训练结合起来延缓认知功能下降。

预后

阿尔茨海默病病程约为5~10年，少数患者可生存超过10年，多因肺部感染、泌尿系感染及压疮等并发症而死亡。

研究

李文渝在2006年的《科学》杂志上发表了一篇开创性的论文，首次发现了一种被称为TDP–43蛋白聚集在额颞叶痴呆（FTLD）和渐冻症（ALS）中的作用。

2022年6月27日，第二十四届中国科协年会上，中国科协隆重发布10个对科学发展具有导向作用的前沿科学问题，其中包括“如何早期诊断无症状期阿尔茨海默病”。

2022年7月10日消息，澳大利亚弗林德斯大学日前发布公报说，抑制一种名为Tau蛋白的蛋白质病变，可避免对脑细胞产生毒性作用而导致记忆功能受损，这有望成为治疗阿尔茨海默病的新靶点。

2022年9月27日，日本制药巨头卫材公司和美国生物技术公司渤健表示：3期临床试验数据显示，它们共同研发的治疗阿尔茨海默病药物能够较明显地减缓早期患者的疾病进程，达到了研究主要目标。卫材计划2023年3月底前在美国、欧洲和日本申请取得药管部门使用授权。

2022年11月，南京医科大学基础医学院张志远教授课题组和陆军军医大学全军免疫学研究所张志仁教授课题组，研究发现了调控外周巨噬细胞清除Aβ的机制，从而为阿尔茨海默病的有效治疗提供了新思路。相关成果发表于《欧洲分子生物学学会期刊》。

2022年11月，英国卡迪夫大学（Cardiff University）失智症研究所组成的一个国际团队，对来自阿尔茨海默病患者和健康人的32，000个遗传密码进行了比较。这项研究发现了一些导致阿尔茨海默病发展的新基因和这些基因中的特定突变。他们在ATP8B4和ABCA1基因中发现了罕见的破坏性基因突变，这可能会增加患阿尔茨海默病的风险。研究结果发表在《自然–遗传学》（Nature Genetics）杂志上。研究题目“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease”（外显子组测序鉴定出 ATP8B4和ABCA1 中罕见的破坏性变异是阿尔茨海默病的危险因素）。

2022年11月30日，香港中文大学公布，由港中大医学院领导的国际团队成功研发全球首个人工智能系统，只需通过分析“眼底相”（视网膜图像）便能够侦测阿尔茨海默病，准确度逾80%。

2023年2月，首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任贾建平在国际知名阿尔茨海默病研究刊物上发表论文，公布了一例被临床诊断为阿尔茨海默病的19岁患者——这是迄今世界上最年轻的阿尔茨海默病例。

2023年9月，人民网发文，在一项最新研究中，美国俄勒冈健康与科学大学由斯蒂芬·巴克领导的科学家团队，首次揭示了阿尔茨海默病和血管性痴呆的新病因：脱铁性细胞死亡。这一过程由铁在细胞内积聚引起，会破坏参与大脑免疫反应的小胶质细胞。相关论文发表于《神经病学年鉴》。

2024年2月，复旦大学科研团队采用大规模蛋白质组学数据和人工智能算法，发现了预测未来痴呆风险的重要血浆生物标志物，可实现提前15年预测痴呆发病风险。相关成果发表在《自然·衰老》，《自然》主刊评价这项研究“标志着向能在早期无症状阶段检测阿尔茨海默病及其他类型痴呆的血液检测方法迈进了一步。”

2024年2月19日，从香港科技大学获悉，由科大校长、晨兴生命科学教授兼香港神经退行性疾病中心主任叶玉如教授带领的团队成功研发了一项简单、高效且入侵性低的阿尔兹海默症早期血液测试。该血液测试可同时检测21种与阿尔茨海默病相关的血液蛋白生物标志物的水平变化，从而揭示多个关键生理指标的变化，更准确检测阿尔茨海默病和轻度认知障碍，以及密切监测病情发展。这一多维度的分析有助开发个性化的治疗方案，即精准医药，将革新阿尔茨海默病的诊断和管理。科大研发的血液检测可准确区分阿尔茨海默病患者（准确率超过96%）和轻度认知障碍患者（准确率超过87%），其准确率高于现有以Aβ42/40、NfL或p-Tau181为生物标志物的血液检测。

2024年2月，首都医科大学宣武医院贾建平教授团队通过一项长达20年的研究，首次揭示了阿尔茨海默病（AD）从无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，阐明了AD发病出现生理病理变化的关键时间节点，为靶向Aβ（β淀粉样蛋白）等相关病理蛋白的抗AD新药提供了时间窗指导。2月22日，相关成果在线发表于《新英格兰医学杂志》，这是中国AD领域学者首次在该杂志发表研究型论著。

2024年7月，复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队领衔，联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院的冯建峰/程炜团队发表研究，使用人工智能（AI）的方法，对6361种蛋白数据进行分析建模，发现了对阿尔茨海默病（AD）诊断和预测具有重要价值的新型生物标志物——YWHAG。

2024年8月，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）宣布，其联合开发的阿尔茨海默病疗法Leqembi（lecanemab）已获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）的上市许可，用以治疗由阿尔茨海默病（AD）引起的轻度认知障碍（MCI）和轻度痴呆成人患者，这些患者携带一个APOE E4等位基因或不携带APOE E4等位基因。

检测试剂

2022年12月8日，罗氏宣布，其Elecsys β-Amyloid（1-42）和Elecsys Phospho-Tau（181P）CSF检测试剂盒已获得美国食品和药物管理局（FDA）的510（k）上市许可。这是2款针对正接受评估阿尔茨海默症的55岁及以上成年患者的检测试剂盒。

药物研发

全球多家制药公司在阿尔兹海默病治疗药物上都曾投入，但是针对β–淀粉样蛋白的研究在临床试验环节就已经出局，如2012年，辉瑞、强生等宣布停止阿尔茨海默症药物Bapinuezumab的研发；2018年6月，礼来公司宣布，其和阿斯利康公司正在停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制剂Lanabecestat治疗阿尔茨海默病的全球3期临床试验。

在阿杜那单抗之前，已经获批的几款药物仅仅是缓解阿尔兹海默病的症状，包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚以及多奈哌齐 美金刚复方制剂。

Aduhelm（aducanumab，阿杜那单抗）治疗阿尔茨海默病患者，这是自2003年以来首个获批用于阿尔茨海默病的新型疗法。

九期一（甘露特钠胶囊），2019年中国国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）上市注册申请。

仑卡奈单抗（lecanemab），这是美国食品药品管理局（FDA）2023年1月批准的有史以来第二种治疗阿尔茨海默病的药物。

2023年，江南大学胥传来教授团队研制出一种手性颗粒，有望用于治疗阿尔茨海默症。相关研究成果11月10日发表在国际学术期刊《自然》的子刊《自然·衰老》上。

2023年12月13日卫材公司表示，将从12月20日起在日本销售阿尔茨海默症药物Leqembi。卫材及其合作伙伴渤健（Biogen）将在日本共同推广该药。

2024年1月，由瑞典和英国等多国研究人员组成的团队在《美国医学会杂志·神经病学卷》月刊上发表研究文章说，一种被称为p-tau217免疫测定法的血液检测方法有助准确诊断阿尔茨海默病。

2024年1月，中国科学院深圳先进技术研究院消息，科研人员开发了一种可靶向调控小胶质细胞的神经调控技术，有望对阿尔茨海默病相关毒性蛋白实现“定向清除”，为阿尔茨海默病靶向药物的开发提供了全新的思路。相关研究成果1月30日晚间在线发表于国际权威期刊《神经元》。

2024年3月，天津大学生命科学学院教授常津与天津医科大学总医院副研究员窦妍合作，成功研发针对女性阿尔兹海默症患者的特异性纳米药物，有望为女性患者个性化治疗带来福音。相关成果已发表于国际权威期刊《今日纳米》。

基因研究

2023年5月，极其罕见的可对抗阿尔茨海默病的基因，终于在第二名患者身上发现。一名男性身上一个新识别出的RELN基因罕见遗传变异，与常染色体显性遗传性阿尔茨海默病（autosomal dominant Alzheimer's disease,英文缩写ADAD）超过20年的复原力有关。

2023年3月3日，厦门大学医学院官网发文称，厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室、厦门大学医学院神经科学研究所王鑫教授团队的最新研究鉴定出另一个对于阿尔茨海默病至关重要的病理因子——β2–微球蛋白（简称B2M），并发现通过清除外周血中的β2–微球蛋白即能减轻阿尔茨海默病小鼠大脑中的神经损伤，因此他们提出β2-微球蛋白可能成为阿尔茨海默病的新治疗靶点。相关研究成果近日发表在国际学术期刊《自然·神经科学》上。

2024年1月，英国《自然·医学》杂志最新发表的一项研究报告说，在接受尸源性生长激素治疗的人群中发现了一些迹象可能与有争议的阿尔茨海默病“传染性”假说相关。这可能意味着，作为该疾病标志的一种特定蛋白在一定条件下可在人与人之间传播，并对接受相关治疗的人的大脑造成损伤。但研究人员表示，相关风险可能很小。

2024年4月，美国威尔·康奈尔医学院科学家开发出一种创新性人类神经元模型，详细模拟了tau蛋白聚集体在大脑内的传播，这一过程会导致阿尔茨海默病和额颞叶痴呆症患者认知能力下降。新模型有助科学家找到可能阻断tau蛋白传播的新治疗靶点，是阿尔茨海默病研究领域的一项重大进展。相关论文发表于5日出版的最新一期《细胞》杂志。

人文关怀

2022年9月，世界阿尔茨海默病月的主题是“知彼知己 早防早智——携手向未来”。

2023年9月是世界阿尔茨海默病月，主题为“立防立治 无问早晚（Never too early, never too late）”。