东魏兴和三年(541年),高长恭出生,是东魏权臣高欢孙子、高澄第四子。生母之地位卑微,早年仕途经历远不如其兄弟。直到天保八年(557年),方才起家被授为通直散骑侍郎。天保九年(558年),封乐城县开国公,进上仪同三司。天保十年(559年),加授仪同三司,开始出任地方官,以本官行肆州事。高洋死后,高殷即位。北齐乾明元年(560年)三月二十一日,高长恭受封兰陵王。后来累次升迁至并州刺史。在乾明之变后,皇叔孝昭帝高演登基,给予兰陵王高长恭进一步重用, 邑通前一千五百户,转中领军,加开府仪同三司。武成帝高湛即位之后,大宁元年(561年),被授使持节都督并州诸军事、并州刺史。大宁二年(562年),别封巨鹿郡开国公,食邑一千户,进领军将军。
河清二年(563年),北周大将杨忠与突厥木杆可汗合兵自恒州而下攻北齐,直逼并州,高长恭参与了击退突厥的作战,奋力将突厥人击退。河清三年(564年)十二月,邙山之战时,北周攻打洛阳,武成帝高湛派高长恭与并州刺史段韶、大将军斛律光前往洛阳救援,因为惧怕北周的兵力强大,不敢前进。段韶利用谋略打败北周军队,高长恭带领五百名骑兵冲进北周军队的包围圈,到了金墉(今河南洛阳东北故城)城下,因为高长恭戴着头盔,城中的人不确定是敌军或是我军,直到高长恭把头盔脱下来让大家看到他的面貌,城上的人才派弓箭手开始放箭保护他,之后高长恭成功替金墉解围,北周军队最后放弃营帐逃走,从邙山到谷水的三十里间的川泽之地,都是北周丢弃的兵器辎重。高长恭在此次场战役中威名大振,士兵们为此次战役而讴歌他,即后来知名的《兰陵王入阵曲》。同年十二月十五日,高长恭被任命为尚书令。
后来,历任司州、青州、瀛州的地方长官。武平元年(570年)七月初三日,担任录尚书事。武平二年(571年)二月二十四日,担任太尉。三月,北周齐公宇文宪从龙门渡过黄河,右丞相斛律光退守华谷,宇文宪攻取了斛律光新筑的五座城池。高长恭与太宰段韶、右丞相斛律光联合进攻跷谷,率军抵御北周的军队,进攻柏谷城,攻克后就退兵而回。
武平二年(571年)五月,北周晋国公宇文护派中外府参军郭荣在姚襄城南、定阳城西修筑城池。六月,段韶包围定阳城,当时段韶生病,对高长恭说:“这座城池的三面都有两道河壕,无路可走;恐怕只有东南一条路,贼寇一定会从这里突围。应当挑选精兵专门防守这条道路,这样一定能够捉住他们。”高长恭便派一千多名壮士埋伏在东南涧口。城中的粮食吃尽,宇文宪集中所有的兵力去救援,但因害怕段韶,不敢前进。杨敷率领现有的士兵乘夜突围出城,被高长恭的伏兵攻击,全部俘虏。
武平三年(572年)八月,高长恭被任命为大司马。武平四年(573年)四月十三日,担任太保。高长恭前后因各项战功,被封为巨鹿郡公、长乐郡公、乐平郡公、高阳郡公等。
在邙山之战后,北齐后主高纬对高长恭说:“这样冲进敌阵之中,如果不小心发生意外怎么办?”高长恭回答说:“国事就是我们的家事,在战场上我不会想到这个。”而后主高纬因为他说的“家事”,又听到士兵们唱的《兰陵王入阵曲》,便开始猜忌高长恭。
定阳之战时,高长恭代替段韶的职务统率军队,但是常常收取贿赂,聚敛财物,他的亲信相愿问他说:“大王受到朝廷的重托,为什么要如此贪心呢?”高长恭没有回答。相愿继续说:“是不是因为邙山之战大胜,您害怕功高震主,遭受忌妒,而要作令人看不起的事情呢?”高长恭回答说是。相愿说:“朝廷如果忌恨你,这件事情更容易被当成是罪名,这不是躲避灾祸而是招来灾祸!”高长恭哭着俯身向相愿询问解决的计策,相愿说:“您之前已经立下战功,这次依然打胜仗,声望太大,最好假托有病在家,不要再管国家的政事。”高长恭听从他的计策,但是没有办法成功隐退。等到朝廷对陈朝用兵,高长恭恐怕再次被任命将军,叹息说:“我去年脸上长痈,现在为什么不发出来!”从此有了病也不肯医治。
武平四年(573年)五月,后主高纬派遣使者徐之范送毒酒给高长恭,高长恭对他的王妃荥阳郑氏(兰陵王妃)说:“我对国家如此忠心,哪里有辜负皇帝,而要赐我毒酒?”郑氏回答说:“为什么不亲自当面去跟皇帝解释呢?”高长恭说:“皇帝怎么可能会见我?”于是就饮鸩而死,年仅三十三,追赠太尉,谥号武。
高长恭在军事上的成就在于他参与了北齐后期与北周的历次大战,并数次击退北周进攻。河清二年(563年),北周大将杨忠联合突厥自恒州而下攻打北齐,突入晋阳(今山西太原),晋阳为北齐北方军事重镇,高长恭亲自参与了击退北周和突厥军队的作战,奋力将北周大将杨忠击退。次年十二月,邙山之战时,北周攻打洛阳,武成帝高湛派兰陵王高长恭与并州刺史段韶、大将军斛律光前往洛阳救援,高长恭带领五百名骑兵冲进北周军队的包围圈,到了金墉(今河南洛阳东北故城)城下,高长恭成功替金墉解围,北周军队最后放弃营帐逃走,从邙山到谷水的三十里间的川泽之地,都是北周丢弃的兵器辎重。根据《北齐书》的记载,这次战役后,高长恭开始声名远扬,士兵们为此作曲讴歌他,即后来知名的《兰陵王入阵曲》。
《北史》:文襄诸子,咸有风骨。虽文雅之道,有谢(萧)何、(陈)平。然武艺英姿,多堪御侮。纵咸阳赐剑(白起),歼覆有徵。若使兰陵获全,未可量也。而终见诛翦,以至土崩,可为太息者矣。
北齐安德王高延宗在邙山战后说:“四兄非大丈夫,何不乘胜径入?使延宗当此势,关西色得复存?”
叶廷珪:北齐兰陵王体身白哲而美风姿,乃着假面以对敌,数立奇功。
孔令德于河北磁县的兰陵王墓前所作长联:凭吊当年名将,肝胆照河山,戍紫津玄塞,荒原野祷,邙山突围,西境御敌,定阳擒贼。怎奈无辜于天反遭鸩,一代柱国遗憾恨。追忆昔日王勋,英风贯日月,为文韬武略,帅威臣廉,功高弗傲,富贵不淫,债契何讨,但有大德行地而称颂,千载兰陵享春秋。
李文珊:“(兰陵王)“战功卓著,深受将士和民众拥戴”,“与一代名将的英名同彪史册。”
刘学铫:“貌美而武艺高强,作战则勇冠三军。”
王怡辰先生认为兰陵王“军功卓著”,对北齐后主而言是“极可怕的人物”。
当代作家梅毅:“兰陵王虽勇猛绝伦,智力超常,但由于不是嫡子正统,所以后世记载相对较少,但很多野史根据‘免胄示之面’一句,演绎出兰陵王因长相俊美、惟恐在战场上无法威慑敌军的说法,则颇有想当然的成分,虽然北齐皇族高家是鲜卑化的汉人,不乏各民族通婚,从而出现英俊混血儿的可能性,但史书对于兰陵王生母并无记载,以一句孤证推断并不严谨。”